La Mitocondria: Mucho más que una Fábrica de Energía

Hasta hace pocos años se relacionaba a las mitocondrias sólo con el proceso de respiración celular. Recientes descubrimientos científicos han permitido vincular ciertas enfermedades, que afectan principalmente a los niños, con estas organelas.

Repasemos un poco la estructura de esta organela (ver imagen): Presenta dos compartimentos (matriz y espacio intermembrana) delimitados por dos membranas. Si bien estas tienen la estructura molecular básica de una membrana plasmática - bicapa de lípidos, proteínas e hidratos de carbono- presenta características morfológicas, funcionales y de permeabilidad diferentes, por ejemplo la membrana interna, a diferencia de la externa, presenta crestas y un número abundante de enzimas y de fosfolípidos. Ambas también difieren en el tipo de metabolitos o iones que permiten pasar (Selectividad de membrana).

Imagen: http://www.arrakis.es/~lluengo/

Esta organela también se caracteriza tener su propio ADN (Ácido Desoxirribonucleíco).
El ADN mitocondrial (mtADN), que ha cobrado importancia en los estudios de filiación, puede sufrir alteraciones (mutaciones), que llevan a que se afecten determinadas reacciones químicas que ocurren dentro de la mitocondria, perturbando por consiguiente su funcionamiento.
Esta organela siempre fue conocida por ser el lugar donde se "genera" energía a partir de la respiración celular.
En este proceso, a partir del O2 que ingresa por los pulmones y la glucosa obtenida de los alimentos, se forman moléculas de ATP, molécula esta que contiene gran cantidad de energía en sus uniones. Esta energía puede ser utilizada en otro lugar de la célula, en algún proceso que la requiera, por ejemplo síntesis de proteínas, entrada de sustancias a la célula o movimiento celular.Las mitocondrias son las responsables de la energía que el cuerpo necesita para mantener la vida y apoyar el crecimiento.
Cuando se produce alguna falla en la generación de la molécula de ATP, disminuye la cantidad de energía en el interior de la célula, pudiendo entonces presentarse lesiones celulares e incluso la muerte de la célula. Si este proceso se repite, los sistemas completos comienzan a fallar y la vida de la persona que lo sufre, está en grave riesgo.
Las enfermedades de origen mitocondrial pueden ocasionar daño a las células del cerebro, del corazón, del hígado, del músculo esquelético, del riñón así como a los sistemas endocrino y respiratorio.

¿Cuál es el origen de una enfermedad mitocondrial?
Las enfermedades mitocondriales son causadas por mutaciones puntuales, tales como sustitución, inserción o delección de una base en la secuencia de ADN. De esta forma se altera la información genética, y como resultado se forman proteínas "falladas", no funcionales, no pueden cumplir el rol que originalmente tenían en la célula.Algunas de las enfermedades mas conocidas son:
Síndrome de Leigh
El síndrome de Leigh (Encefalomiopatía necrotizante infantil subaguda) se caracteriza por la degeneración, durante la infancia o juventud, del ganglio basal, la médula espinal y el bulbo raquídeo. Algunas otras de las manifestaciones clínicas observadas son debilidad muscular, hipotonía, ataques, retinitis pigmentosa y cardiomiopatías. Este síndrome está causado generalmente por las mutaciones denominadas MTATP6*NARP8993G y MTATP6*NARP8993C. Estas mutaciones afectan a las enzimas formadoras de ATP (ATP sintetasa), las cuales disminuyen la capacidad de sintetizar esa molécula. Los tejidos de los individuos afectados de síndrome de Leigh portan habitualmente más del 95 % del ADN mitocondrial mutado.
Síndrome de Lhon
Los individuos que padecen el síndrome de LHON ("Leber's hereditary optic neuropathy", neuropatía óptica hereditaria de Leber) presentan pérdida indolora, aguda o subaguda, de la agudeza central de la visión. Normalmente ocurre entre los 12 y 30 años de edad. Generalmente, las manifestaciones clínicas están confinadas a la pérdida de visión. Aproximadamente un 75 % de los casos se pueden detectar buscando las mutaciones MTND4*LHON11778A, MTND1*LHON3460A y MTND6*LHON14484C.
Síndrome de MELAS
El síndrome de MELAS ("Mitochondrial encephalophaty, lactic acidosis and stroke-like episodes", encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios tipo ictus) es una enfermedad de herencia materna que se presenta con ataques de epilepsia, miopatía mitocondrial, sordera, demencia, cardiomiopatía y retinopatía pigmentaria. Tiene una gran variabilidad sintomática y la aparición de las manifestaciones clínicas puede ocurrir a cualquier edad.La causa más común de esta enfermedad son las mutaciones MTTL1*MELAS3243G y MTTL1*MELAS3271C. La primera MTTL1*MELAS3243G es única en el sentido de que la diabetes mellitus es una de las manifestaciones más comunes.
Síndrome de MERRF
El síndrome de MERRF ("Myoclonic epilepsy and ragged-red fiber disease", síndrome de epilepsia mioclónica y fibras rojo-rasgadas) es una encefalomiopatía caracterizada por epilepsia mioclónica, ataxia y miopatía mitocondrial, con disfunción adicional, en algunos casos, en tejidos diferentes del cerebro y el músculo esquelético. La edad de aparición de los síntomas varía desde la infancia hasta la edad adulta. La mutación MTTK*MERRF8344G es la causa más común de esta enfermedad.
Referencias
http://www.umdf.org/
http://www.tsbvi.edu/Outreach/seehear/spring02/mitochondrial-span.htm

Development of Therapeutics Targeting Mitochondrial Eye Disease

Edison Pharma and Institute of Vision Enter into Collaboration
Development of Therapeutics Targeting Mitochondrial Eye Disease
October 2, 2006 – San Jose, California – Edison Pharmaceuticals announced today that it has entered into collaboration with the Institute of Vision, Federal University of Sao Paulo, Brazil, for the development of drugs targeting Leber's Hereditary Optic Neuropathy (LHON). LHON is an inherited disease affecting vision, whose onset is sudden, without warning, and results in blindness. There are no treatments.
LHON arises from impairments in energy production in the eye. It is caused by genetic defects in the mitochondria – the cellular structure responsible for energy generation. While in relative terms a rare disease, a renewed interest in LHON has been sparked by both the emergence of potential mitochondrial therapies and LHON's relationship to more common retinal diseases that may share similar biochemical mechanisms.
Edison is teaming with the Institute of Vision and its LHON international consortium of researchers and clinicians to enable evaluation of Edison's drugs that target inherited mitochondrial diseases. Founded in 2001, this consortium is represented by over 37 members worldwide, and has authored benchmark clinical and scientific papers on LHON.
The Institute of Vision and its LHON consortium scientists have been working to understand LHON, its cause and progression to enable the development of new treatments. “Given our access to an extensive pedigree of patients with LHON residing in Brazil, the Institute of Vision has served as a center for LHON investigations,” stated Dr. Rubens Belfort Jr., Professor and President of the Institute of Vision. “Our goal is to expand our knowledge of LHON, thereby developing new diagnostic tests and drugs for LHON and related mitochondrial diseases of the eye.”
“The Doheny Eye Institute at the University of Southern California is a founding and participating member of the LHON consortium,” stated Alfredo Sadun, MD, PhD, Professor of Ophthalmology, Doheny Eye Institute. “Having laid the groundwork over the last five years in aggregating and evaluating this unique patient population, we are enthusiastic about applying this knowledge to the development of mitochondrial drugs.”
Today there are no treatments for LHON, however with an increased understanding of mitochondrial disease, new potential therapies are emerging. Through its internal discovery efforts and through collaboration with Columbia University, University of Southern California Doheny Eye Institute and the University of Bologna, Edison is evaluating new classes of potential drugs for mitochondrial diseases that affect the eye.
“Edison has been working with several members of the LHON international consortium for over a year, and is extending its ophthalmologic program to the Institute of Vision in Brazil,” stated Guy Miller, CEO, Edison. “As many mitochondrial diseases, including LHON, have significant visual disturbances associated with them, we see this effort has having broad therapeutic applications for drugs under development at Edison.”

About Edison Pharmaceuticals
Edison Pharmaceuticals, Inc. is focused on the development of drugs to treat energy impairment diseases, also referred to as mitochondrial diseases. The company is advancing into clinical development EPI-A0001 for the treatment of inherited mitochondrial diseases predominately affecting children. Edison's technology platform consists of a specialized knowledge in redox medicinal chemistry which the company believes is essential to drugging key targets contained within mitochondria.

Edison will leverage clinical and laboratory data obtained in rare, or orphan, diseases to pursue other conditions that share common mechanisms. The company has obtained substantial non-dilutive peer-reviewed grant support to advance both its pre-clinical and clinical initiatives from foundations including the Muscular Dystrophy Association, Friedreich's Ataxia Research Alliance, and Seek A Miracle.
Contact
Kristin LangerEdison Pharmaceuticals(408) 960-10

klanger@edisonpharma.comhttp://www.edisonpharma.com/

Fundamento LHON

Fundamento: La atrofia óptica de Leber (AOL) es una enfermedad de origen mitocondrial. Representa la causa más frecuente de incapacidad visual en varones jóvenes que no presentan otra enfermedad.

Pacientes y métodos: Se han analizado mutaciones Leber en 31 individuos españoles aquejados de atrofia óptica que cumplen los criterios clínicos de AOL. Se han estudiado las 3 mutaciones primarias y algunas secundarias, y se han comparado sus frecuencias con las de otras series mundiales.

También se ha analizado la segregación de la enfermedad y las mutaciones asociadas a ella en cinco grupos familiares. La detección de las mutaciones puntuales se ha efectuado mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), seguida de digestión con enzimas de restricción y posterior separación electroforética.

Resultados: El 67,75% de los pacientes no presenta ninguna de las mutaciones analizadas, el 16,13% presenta una, y el restante 16,13% tiene dos mutaciones Leber.
Las tres mutaciones primarias y la 15257 son las que se han detectado en una mayor frecuencia (30% cada una).
No existen diferencias estadísticamente significativas entre las tasas de mutaciones primarias de los pacientes de esta serie y los de otras poblaciones. Las diferencias son significativas para la mutación 15257.

Conclusiones: La muestra de la población española estudiada no se diferencia de otras poblaciones caucásicas en lo que respecta a las principales mutaciones Leber. La transmisión de dichas mutaciones a la descendencia no implica la transmisión de la enfermedad, lo que dificulta el consejo genético y hace prácticamente inviable el diagnóstico prenatal para esta enfermedad

NEUROOFTALMOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES
NEURO-OPHTHALMOLOGY IN MITOCHONDRIAL DISORDERS
ARENAS J, MARTÍN MA

Las enfermedades mitocondriales son enfermedades heterogéneas desde el punto de vista clínico, bioquímico y genético que se producen por una disfunción de la cadena respiratoria mitocondrial. Ésta está formada por cinco complejos enzimáticos cuyas proteínas están bajo control genético dual, siendo parte de ellas codificadas por el genoma nuclear (nDNA) y otra parte sustancialmente menor por el genoma mitocondrial (mtDNA) (1).

La mayoría de las células humanas contienen cientos de mitocondrias, y cada una de ellas de 2 a 10 moléculas de mtDNA, que se hereda por vía materna. El mtDNA tiene una elevada velocidad de mutación (unas 10 veces superior al genoma nuclear) debido a la falta de histonas (estando el DNA sin protección), a la continua generación de radicales libres en la mitocondria como subproducto de la respiración y probablemente a la baja eficacia de los mecanismos de reparación (2). Si aparece una mutación durante la división meiótica, ésta puede amplificarse rápidamente de un modo considerable. Ello provoca una situación inicial de heteroplasmia, con moléculas de mtDNA mutado y normal, que evoluciona durante la embriogénesis con la distribución de las mitocondrias en los diferentes tejidos del organismo (segregación replicativa), originando un conjunto de posibilidades en mosaico, con células heteroplásmicas, y con células que pueden llegar a ser homoplásmicas para la mutación o para el mtDNA normal (2). El efecto que ello provoca depende de la necesidad respiratoria de los diferentes tejidos, teniendo cada uno de ellos un umbral de expresión fenotípico. Por tanto un porcentaje similar de mtDNA mutado puede provocar graves defectos en músculo y cerebro, y ese mismo porcentaje ser asintomático en hígado o linfocitos. Un factor adicional a considerar es la disminución de la capacidad oxidativa de las células con la edad, de tal modo que una situación original de heteroplasmia que inicialmente es asintomática, evoluciona apareciendo progresivamente los síntomas, que van en aumento a partir de la tercera década de la vida. Este conjunto de factores hace que las mutaciones en el mtDNA se comporten de una manera completamente diferente a las mutaciones en genes nucleares de herencia típicamente mendeliana (1,2).
Hasta el momento se han identificado mutaciones en ambos genomas que pueden originar patología humana, si bien son mucho más numerosas las descritas en el mtDNA (1). Aunque habitualmente son de naturaleza multisistémica, las enfermedades mitocondriales pueden circunscribirse en ocasiones a un único tejido u órgano, como es el caso de la afectación del nervio óptico en la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON).

El LHON es una causa común de neuropatía óptica bilateral aguda que se hereda por vía materna (como el mtDNA), presentándose habitualmente en adultos jóvenes en forma de pérdida visual bilateral secuencial, y que afecta en mayor medida a los varones (1). A pesar de haberse intentado ofrecer diversas explicaciones (e.g. locus en el cromosoma X implicado en la enfermedad, etc.), aún no se conocen con certeza las causas de la mayor susceptibilidad de los varones a la pérdida de visión. La mayoría de los pacientes con LHON presentan una de las tres mutaciones puntuales (esto es, mutaciones en las que se produce un cambio de una base por otra) que afectan a los genes del complejo I de la cadena respiratoria codificados por el mtDNA: G11778A en el gen ND4, G3460A en el gen ND1 y T14484C en el gen ND6 (1,2). Cada una de estas mutaciones, consideradas como primarias (que causan la enfermedad) difiere en grado de severidad, de forma que la recuperación de la visión es sólo habitual en los pacientes con la mutación T14484C. Estas tres mutaciones suelen ser homoplásmicas (el mtDNA es 100% mutado) y se encuentran distribuidas homogéneamente en todos los tejidos, pudiéndose confirmar el diagnóstico de la enfermedad mediante el análisis del mtDNA en sangre. Una característica de las familias que portan estas mutaciones es la presencia de niveles homoplásmicos de la mutación en individuos asintomáticos, razón por la que se ha especulado con penetrancia incompleta de estas mutaciones. Aunque el LHON habitualmente se encuentra restringida al nervio óptico, algunos pacientes pueden presentar alteraciones de la conducción cardíaca, distonía, o incluso una enfermedad similar a la esclerosis múltiple (esclerosis múltiple-like) (1). Un rasgo neurooftalmológico del LHON de gran interés es la relativa ausencia de disfunción pupilar (3).

Las manifestaciones retinianas de las enfermedades mitocondriales suelen asociarse a otros signos y síntomas propios de la patología mitocondrial, constituyendo en algunos casos síndromes como el Kearns-Sayre o la Neuropatía con debilidad, Ataxia y Retinitis Pigmentosa (NARP). El síndrome de Kearns-Sayre es una enfermedad multisistémica caracterizado por la triada invariable de edad de comienzo por debajo de los 20 años, oftalmoplejía externa progresiva (PEO), y retinitis pigmentosa más la adición de una serie variable de signos y síntomas, especialmente encefalopáticos. Estos pacientes presentan deleciones únicas (una solo tipo de mtDNA delecionado) que son heteroplásmicas, de naturaleza esporádica y sólo se detectan en músculo (1,2). El NARP se debe a mutaciones puntuales heteroplásmicas en el gen ATPasa 6-8 del mtDNA, que pueden analizarse en sangre de los pacientes (1). La más frecuente es la T8993G, en la que se ha demostrado la evolución en 8 años desde una retinopatía en sal y pimienta a una retinitis pigmentosa típica (3). La mutación A3243G se manifiesta clínicamente como una encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y accidente cerebrovascular agudo (MELAS), o como diabetes de transmisión materna y sordera. De hecho, esta mutación es responsable del 1,5% de los casos de diabetes. A nivel de retina, esta mutación produce enfermedad macular, con un patrón anular y radiado de lesiones hiperpigmentadas que rodean a la mácula y a los nervios ópticos, asociada con atrofia del epitelio pigmentario de la retina (3).
La PEO es una de las características clínicas más frecuentes de las enfermedades mitocondriales. Se puede presentar como única manifestación o, más frecuentemente, asociada a otros signos y síntomas mutisistémicos. Un ejemplo de ello es el síndrome de Kearns-Sayre, al que hemos aludido con anterioridad. La mayor parte de los enfermos con PEO son casos esporádicos (no hay herencia materna, ya que las deleciones se producen como mutaciones de novo en la línea germinal del embrión) presentan una deleción única en el mtDNA que es la responsable de la enfermedad (1,2).

Un caso especial de PEO lo constituye el de aquellas familias en las que esta característica clínica (asociada en la mayoría de los enfermos a otros síntomas) se transmite por herencia autosómica dominante. En estos casos, la enfermedad se puede originar por mutaciones en diversos genes nucleares que regulan la estabilidad del mtDNA produciendo deleciones múltiples (varios tipos de mtDNA delecionado). Entre estos genes nucleares, se encuentran el translocador de nucleótidos de adenina (ANT1), la gamma DNA polimerasa, y la helicasa Twinkle (4). Las mutaciones de otro gen nuclear, el de la timidina fosforilasa, produce la encefalomiopatía mitocondrial neurogastointestinal (MNGIE), enfermedad autosómica recesiva que también produce PEO (4).

Muy recientemente se han descrito mutaciones en un gen nuclear, denominado OPA1, que producen neuropatía óptica autosómica dominante, caracterizada por disminución de la agudeza visual, déficits en la visión del color, escotoma centrocecal y palidez del nervio óptico (5). El gen OPA1 codifica una proteína relacionada con la dinamina que controla la proliferación y la distribución citoplasmática de las mitocondrias (5).

Como queda de manifiesto, las neurooftalmología de las enfermedades mitocondriales constituye un campo de creciente interés en la patología humana. El conocimiento por parte del Oftalmólogo de los principios generales de la genética mitocondrial, de la naturaleza multisistémica habitual de las enfermedades mitocondriales, y de los mecanismos fisiopatológicos de estos procesos, ayudarán en gran medida a identificar con mayor precisión las manifestaciones neurooftalmológicas de las enfermedades mitocondriales. Es probable que a la velocidad con que progresa el conocimiento de la bien llamada medicina molecular, en un breve intervalo de tiempo conozcamos la etiopatogenia de otras muchas enfermedades de interés en Oftalmología