NEUROOFTALMOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES
NEURO-OPHTHALMOLOGY IN MITOCHONDRIAL DISORDERS
ARENAS J, MARTÍN MA

Las enfermedades mitocondriales son enfermedades heterogéneas desde el punto de vista clínico, bioquímico y genético que se producen por una disfunción de la cadena respiratoria mitocondrial. Ésta está formada por cinco complejos enzimáticos cuyas proteínas están bajo control genético dual, siendo parte de ellas codificadas por el genoma nuclear (nDNA) y otra parte sustancialmente menor por el genoma mitocondrial (mtDNA) (1).

La mayoría de las células humanas contienen cientos de mitocondrias, y cada una de ellas de 2 a 10 moléculas de mtDNA, que se hereda por vía materna. El mtDNA tiene una elevada velocidad de mutación (unas 10 veces superior al genoma nuclear) debido a la falta de histonas (estando el DNA sin protección), a la continua generación de radicales libres en la mitocondria como subproducto de la respiración y probablemente a la baja eficacia de los mecanismos de reparación (2). Si aparece una mutación durante la división meiótica, ésta puede amplificarse rápidamente de un modo considerable. Ello provoca una situación inicial de heteroplasmia, con moléculas de mtDNA mutado y normal, que evoluciona durante la embriogénesis con la distribución de las mitocondrias en los diferentes tejidos del organismo (segregación replicativa), originando un conjunto de posibilidades en mosaico, con células heteroplásmicas, y con células que pueden llegar a ser homoplásmicas para la mutación o para el mtDNA normal (2). El efecto que ello provoca depende de la necesidad respiratoria de los diferentes tejidos, teniendo cada uno de ellos un umbral de expresión fenotípico. Por tanto un porcentaje similar de mtDNA mutado puede provocar graves defectos en músculo y cerebro, y ese mismo porcentaje ser asintomático en hígado o linfocitos. Un factor adicional a considerar es la disminución de la capacidad oxidativa de las células con la edad, de tal modo que una situación original de heteroplasmia que inicialmente es asintomática, evoluciona apareciendo progresivamente los síntomas, que van en aumento a partir de la tercera década de la vida. Este conjunto de factores hace que las mutaciones en el mtDNA se comporten de una manera completamente diferente a las mutaciones en genes nucleares de herencia típicamente mendeliana (1,2).
Hasta el momento se han identificado mutaciones en ambos genomas que pueden originar patología humana, si bien son mucho más numerosas las descritas en el mtDNA (1). Aunque habitualmente son de naturaleza multisistémica, las enfermedades mitocondriales pueden circunscribirse en ocasiones a un único tejido u órgano, como es el caso de la afectación del nervio óptico en la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON).

El LHON es una causa común de neuropatía óptica bilateral aguda que se hereda por vía materna (como el mtDNA), presentándose habitualmente en adultos jóvenes en forma de pérdida visual bilateral secuencial, y que afecta en mayor medida a los varones (1). A pesar de haberse intentado ofrecer diversas explicaciones (e.g. locus en el cromosoma X implicado en la enfermedad, etc.), aún no se conocen con certeza las causas de la mayor susceptibilidad de los varones a la pérdida de visión. La mayoría de los pacientes con LHON presentan una de las tres mutaciones puntuales (esto es, mutaciones en las que se produce un cambio de una base por otra) que afectan a los genes del complejo I de la cadena respiratoria codificados por el mtDNA: G11778A en el gen ND4, G3460A en el gen ND1 y T14484C en el gen ND6 (1,2). Cada una de estas mutaciones, consideradas como primarias (que causan la enfermedad) difiere en grado de severidad, de forma que la recuperación de la visión es sólo habitual en los pacientes con la mutación T14484C. Estas tres mutaciones suelen ser homoplásmicas (el mtDNA es 100% mutado) y se encuentran distribuidas homogéneamente en todos los tejidos, pudiéndose confirmar el diagnóstico de la enfermedad mediante el análisis del mtDNA en sangre. Una característica de las familias que portan estas mutaciones es la presencia de niveles homoplásmicos de la mutación en individuos asintomáticos, razón por la que se ha especulado con penetrancia incompleta de estas mutaciones. Aunque el LHON habitualmente se encuentra restringida al nervio óptico, algunos pacientes pueden presentar alteraciones de la conducción cardíaca, distonía, o incluso una enfermedad similar a la esclerosis múltiple (esclerosis múltiple-like) (1). Un rasgo neurooftalmológico del LHON de gran interés es la relativa ausencia de disfunción pupilar (3).

Las manifestaciones retinianas de las enfermedades mitocondriales suelen asociarse a otros signos y síntomas propios de la patología mitocondrial, constituyendo en algunos casos síndromes como el Kearns-Sayre o la Neuropatía con debilidad, Ataxia y Retinitis Pigmentosa (NARP). El síndrome de Kearns-Sayre es una enfermedad multisistémica caracterizado por la triada invariable de edad de comienzo por debajo de los 20 años, oftalmoplejía externa progresiva (PEO), y retinitis pigmentosa más la adición de una serie variable de signos y síntomas, especialmente encefalopáticos. Estos pacientes presentan deleciones únicas (una solo tipo de mtDNA delecionado) que son heteroplásmicas, de naturaleza esporádica y sólo se detectan en músculo (1,2). El NARP se debe a mutaciones puntuales heteroplásmicas en el gen ATPasa 6-8 del mtDNA, que pueden analizarse en sangre de los pacientes (1). La más frecuente es la T8993G, en la que se ha demostrado la evolución en 8 años desde una retinopatía en sal y pimienta a una retinitis pigmentosa típica (3). La mutación A3243G se manifiesta clínicamente como una encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y accidente cerebrovascular agudo (MELAS), o como diabetes de transmisión materna y sordera. De hecho, esta mutación es responsable del 1,5% de los casos de diabetes. A nivel de retina, esta mutación produce enfermedad macular, con un patrón anular y radiado de lesiones hiperpigmentadas que rodean a la mácula y a los nervios ópticos, asociada con atrofia del epitelio pigmentario de la retina (3).
La PEO es una de las características clínicas más frecuentes de las enfermedades mitocondriales. Se puede presentar como única manifestación o, más frecuentemente, asociada a otros signos y síntomas mutisistémicos. Un ejemplo de ello es el síndrome de Kearns-Sayre, al que hemos aludido con anterioridad. La mayor parte de los enfermos con PEO son casos esporádicos (no hay herencia materna, ya que las deleciones se producen como mutaciones de novo en la línea germinal del embrión) presentan una deleción única en el mtDNA que es la responsable de la enfermedad (1,2).

Un caso especial de PEO lo constituye el de aquellas familias en las que esta característica clínica (asociada en la mayoría de los enfermos a otros síntomas) se transmite por herencia autosómica dominante. En estos casos, la enfermedad se puede originar por mutaciones en diversos genes nucleares que regulan la estabilidad del mtDNA produciendo deleciones múltiples (varios tipos de mtDNA delecionado). Entre estos genes nucleares, se encuentran el translocador de nucleótidos de adenina (ANT1), la gamma DNA polimerasa, y la helicasa Twinkle (4). Las mutaciones de otro gen nuclear, el de la timidina fosforilasa, produce la encefalomiopatía mitocondrial neurogastointestinal (MNGIE), enfermedad autosómica recesiva que también produce PEO (4).

Muy recientemente se han descrito mutaciones en un gen nuclear, denominado OPA1, que producen neuropatía óptica autosómica dominante, caracterizada por disminución de la agudeza visual, déficits en la visión del color, escotoma centrocecal y palidez del nervio óptico (5). El gen OPA1 codifica una proteína relacionada con la dinamina que controla la proliferación y la distribución citoplasmática de las mitocondrias (5).

Como queda de manifiesto, las neurooftalmología de las enfermedades mitocondriales constituye un campo de creciente interés en la patología humana. El conocimiento por parte del Oftalmólogo de los principios generales de la genética mitocondrial, de la naturaleza multisistémica habitual de las enfermedades mitocondriales, y de los mecanismos fisiopatológicos de estos procesos, ayudarán en gran medida a identificar con mayor precisión las manifestaciones neurooftalmológicas de las enfermedades mitocondriales. Es probable que a la velocidad con que progresa el conocimiento de la bien llamada medicina molecular, en un breve intervalo de tiempo conozcamos la etiopatogenia de otras muchas enfermedades de interés en Oftalmología